HACETTEPE İLAÇ ve ZEHİR BİLGİ MERKEZİ
(HİZBİM)

WHO PHARMACEUTICALS NEWSLETTER adlı yayınının

2001 de yayınlanan 1. sayısından aynen alınmıştır
(http://www.who.int/medicines/library/pnewslet/npn0101.html )

ANTİİNFLAMATUVAR ANALJEZİKLER

Hepatik Reaksiyonlar

Finlandiya. Antiinflamatuvar analjeziklerin neden olduğu karaciğer hasarı çok nadirdir. Semptomatik karaciğer hasarı sıklığı %0.001 ile %0.05 arasındadır. Hastaların %5 lik bir kısmında semptom görülmez ve karaciğer enzimlerinde hafif artış olur. Karaciğer hasarının sıklığı ve şekli antiinflamatuvar analjeziğe göre değişkenlik göstermektedir. Hasar, hepatoselüler, kolestatik ya da bunların karışımı olarak sınıflandırılır. Hepatoselüler hasar ekseriya hepatoselüler nekrozla ilişkilidir. Hepatik enzim düzeyleri (AST,ALT) önemli ölçüde artarken, serum alkalen fosfataz ve bilirubin az artış gösterir. Kolestatik hasar durumunda safra salgısı azalır ve serum ALP ve bilirubin düzeyleri artar. Hepatik enzimlerdeki artış çok az olabilir. Kolestatik hasarın prognozu hepatoselülerden daha iyidir ve normal şartlarda ilacın kesilmesi ile düzelir. Hepatitin tanısı, karaciğer biyopsisi yardımıyla belirlenen histolojik bir lezyon varlığını gerektirir.

Antiinflamatuvar analjeziklerin neden olduğu karaciğer hasarının mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Reaksiyonlar idiyosenkratik, kişiye bağlı ve dozla kesin korelasyonu olmayan reaksiyonlar olabilir. Hasar muhtemelen ilacın reaktif / toksik metabolitinden kaynaklanır. Bazen karaciğer hasarı aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkilidir (ateş, eozinofili, döküntü, artralji gibi).

Ulusal İlaç Ajansı tarafından toplanan Zıt Etki Reaksiyonları kayıtları, 1973 yılı ile Kasım 2000 arasında toplam 15200 adet, ilaç kullanımına bağlı zıt etki bildirimi olduğunu göstermektedir. Bu raporların 1000 i (%6.6) karaciğer üzerine çeşitli etkileri kapsamaktadır. Toplam 59 olgu antiinflamatuvar analjezik kullanımına bağlı olarak karaciğeri etkilenen hastalarla ilgilidir (bkz. Tablo). Karaciğer fonksiyon testlerindeki değişiklikler en çok görülen durumdur.

NİMESULİD

Zıt etki raporlarının 17 si nimesulid kullanımına bağlı karaciğer etkilerine aittir. Bunların 8 inde hepatit 9 unda karaciğer enzimlerinde artış görülmüştür. Hastaların çoğu (14) kadındır. Yaş ortalaması 61 dir (23-88) ve 9 hasta 60 yaş üzeridir. Karaciğer üzerindeki semptom ya da bulgular tedavinin 1-6. haftaları arasında görülmektedir. 11 hastanın laboratuvar değerleri nimesulid kullanımının kesilmesini takiben düzelmiştir. 6 hasta tedavinin kesilmesinden sonraki 2-8 hafta ile raporun yazıldığı süreye kadar iyileşmemiştir. 5 hasta hepatik reaksiyon oluşturan ilaçları da birlikte kullanmıştır. Yayınlanan olgu raporlarına göre nimesulid hem hepatoselüler nekroz hem de kolestazis yapabilir. Ayrıca bireysel olarak fatal karaciğer hasarı da rapor edilmiştir. Nimesulid 1998 Ocak ta Finlandiya piyasasına girmiş oldukça yeni bir ilaçtır. Bununla birlikte Eylül 2000 itibariyle 14 milyonu aşan toplam kullanıma (günlük doz 0.2g) ulaşmıştır. Popülaritesinin bir nedeni seçiciliğidir diğer antiinflamatuvar analjeziklere kıyasla seçici COX2 inhibitörüdür- ve gastrointestinal kanal ülserine daha az neden olur.

Karaciğere zıt etkilerinden dolayı 2000 in başından itibaren ürün bilgisi yenilenmiştir. Kontrendikasyonlarına karaciğer yetmezliği eklenmiş ve uyarılar kısmına şöyle bir kısım yer almıştır karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik olan ve/veya karaciğer hasarını gösterir belirtisi olan (iştahsızlık, bulantı, kusma, sarılık) hastalar yakından izlenmeli ve ilaç kesilmelidir. Bu hastalar tekrar nimesulid kullanmamalıdır. Ayrıca karaciğer enzimlerinde artış olabilir ifadesi nadir yan etkiler kısmına, kolestazis ve hızla gelişen hepatit de çok nadir yan etkiler kısmına eklenmiştir.

Diklofenak

Antiinflamatuvar analjezikler arasında ikinci olarak karaciğere zıt etkisi rapor edilmiş ilaç diklofenaktır (11 olgu). Hastaların yaş ortalaması 53 tür (31-80) ve 9 hasta kadındır. Raporlara göre 7 hastada ilacın kesilmesinden sonra karaciğer değerleri normale dönmüş 1 olguda fatal karaciğer hasarı olmuştur. Diklofenak 1977 den beri klinik kullanımdadır. Hepatik zıt etkiler 1978 ile 2000 arasında eşit şekilde dağılmaktadır. Diklofenakla ilgili hepatik reaksiyonlar tedaviden sonraki birkaç aya kadar gözlenmeyebilir. Karaciğer hasarı genellikle hepatoselüler veya karma tiptedir ve olguların %10 dan azında kolestatik hasar gelişir. Diklofenağın neden olduğu karaciğer hasarı yaş ilerledikçe artma eğilimindedir.

Diğer antiinflamatuvar analjezikler

Literatüre göre sulindak kullanımı karaciğer reaksiyonlarıyla ilişkilidir. Bu ilaç uzun süredir Finlandiya piyasasında bulunmamaktadır. Halen kullanımdaki diğer antiinflamatuvar analjeziklerle ilişkili hepatik reaksiyonlar çok nadirdir. Ulusal İlaç Ajansı na yapılmış yan etki başvuruları da bunu doğrulamaktadır (bkz. Tablo).

Sonuç

Antiinflamatuvar analjeziklerle ilişkili karaciğer hasarı riski gastrik iritasyon, ülser ve gastrointestinal kanama oluşturucu etkiye kıyasla çok azdır. Bununla birlikte hepatik reaksiyon riski yaşla artabilir. Ayrıca başka hepatotoksik ilaçların birlikte kullanımı da bu riski artırır. Örneğin romatoid artritli bir hasta karaciğer hasarıyla ilgili pek çok ilaç kullanır. Bunların arasında altın tuzları, sülfasalazin, penisilamin, metotreksat ve siklosporin sayılabilir. Altta yatan bir hepatik hastalık veya aşırı alkol alımı hakkında bu çalışmalarda bilgi yoktur, ancak yine de böyle hastaları tedavi ederken gerekli özen gösterilmelidir.

Tablo

1973-Kasım 2000 arasında Ulusal İlaç Ajansı na bildirilen antiinflamatuvar analjeziklere bağlı hepatik reaksiyonlar

İLAÇ GÜVENLİĞİ

Dünya Sağlık Örgütü Uluslararası İlaç İzleme Merkezi nden ilaç güvenliği ve zıt ilaç reaksiyonları üzerine haberler

COX-2 İNHİBİTÖRLERİ

1. SELEKOKSİB VE VARFARİN

Etkileşme

Avustralya. Selekoksibin (Celebrex) Avustralya da piyasaya sunulduğu Ekim 1999 dan bu yana ADRAC a (Avustralya Zıt İlaç Reaksiyonları Komitesi ) 2218 şüpheli zıt ilaç reaksiyon raporu bildirilmiştir. Bunlardan 21 olgu varfarin ile tedavi edilen hastaların INR (İnternational Normalized Ratio) düzeyini artırdığını bildirmektedir. INR düzeyinin belirtildiği 16 olguda, 2 civarındaki stabil değerden 4.2-12.2 (ortanca 5.3) arasında değişen bir pike yükselmiştir. Diğer iki olguda INR yüksek ve çok yüksek olarak tanımlanmıştır. Raporların çoğunda komplikasyonlar tanımlanmamış, 6 olguda kanama bildirilmiştir. Bu kanamalar şiddetli oral kanama, intrakraniyal kanama, burun kanaması, gastrointestinal kanamayı kapsamaktadır. Olguların çoğunda problem selekoksibin eklenmesinden sonraki iki hafta içinde oluşmuştur. Sonuçları bilinen hastalardan, selekoksib kesilenlerin tümü ve varfarin dozu azaltılan veya ara verilenlerden bazıları iyileşmiştir.

Bu 21 olguya ilave olarak selekoksib ve varfarini birlikte alan hastaların 11 inde kanama olmuştur. Bu raporlar purpura (3 olgu), gastrointestinal kanama (2), hematüri (1), hematemez (1), melena (1), subdural hematom (1), spesifik olmayan kanama (1) ve inme (1)dir. INR düzeyi değişmemiş olarak bildirilen 1 olgu dışında INR için referans yoktur. Bu olgularda kanamanın etkileşime, aditif etkiye, selekoksibin tek başına etkisine veya selekoksib kullanımına bağımlı olup olmadığı açık değildir.

Selekoksibin ürün bilgisinde pazarlama sonrası deneyimlerle varfarin ile aynı anda selekoksib alan hastalarda protrombin zamanının artmasıyla (büyük çoğunlukla yaşlılarda olmak üzere) kanama olguları bildirilmiştir. ADRAC a bildirilen INR artışı ve kanama olan 26 olgudan beşinde hastaların yaşı 50 nin altındadır.

Ürün bilgisinde, sağlıklı gönüllülerde günde 2-5mg varfarin kullanılan çalışmada selekoksibin protrombin zamanına etkisi olmadığı da belirtilmiştir. Bununla birlikte varfarin CYP2C9 tarafından metabolize edildiği ve bu enzim selekoksib tarafından inhibe edildiği için bazı bireylerde CYP2C9 inhibisyonuna bağlı olarak yüksek varfarin kan konsantrasyonları oluşması önemli olabilir. Bu etkileşmeyi açıklayan son zamanlarda çıkmış iki yayın vardır.(1,2)

Kaynak: ADRAC Bulletin Vol 20, No 1, February 2001.

Referanslar:

1. Mersfelder TL, Stewart LR. Warfarin and celecoxib interaction. Annals of Pharmacotherapy 2000; 34:325-7.

2. Hasse KK, Rojas-Fernandes CH, Lane L et al. Potantial interaction between warfarin and celecoxib. Annals of Pharmacotherapy 2000; 34:666 -7.

2. SELKOKSİB VE ROFEKOKSİB

Risk profili diğer NSAİİ a benzer

İsveç. MPA (Tıbbi Ürünler Ajansı) Rofekoksib (Vioxx) ve selekoksibin (Celebre) ileri yaş gibi risk faktörleri olan hastalarda sıvı retansiyonu, hipertansiyon, kalp yetmezliği ve böbrek fonksiyon bozukluğu gibi zıt etkiler için diğer NSAİİ a benzer bir risk profiline sahip olduğuna dikkat çekmektedir. Bu nedenle ajans diğer NSAİİ için olan uyarı ve kontrendikasyonların rofekoksib ve selekoksib için de uygulanmasını tavsiye etmiştir. Bu özellikle aktif peptik ülseri, gastrointestinal kanaması ve ciddi kalp yetmezliği (veya öyküsü), hipertansiyonu ve ödemi olan hastalar için geçerlidir. İsveç de 2000 eylülüne kadar rofekoksib veya selekoksibe bağlı tromboembolik kardiyovasküler reaksiyon olgusu bildirilmemiştir. Ancak başka yerlerde kardiyovasküler hastalık için risk faktörlü hastalara ait bazı olgular bildirilmiştir. İsveç te bu ilaçlarla başka zıt reaksiyonlar bildirilmiş ve 6 olgu fatal sonuçlanmıştır.

Kaynak:

Information from the MPA, Vol 11, No 7, 2000.